La matematica della meningite

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Stock Photo - close up of meningococcus bacteria

È presente in tutti i paesi europei, è rara, ma spaventa. Soprattutto dopo l’aumento di casi nella Regione Toscana. Stiamo parlando della meningite meningococcica. Secondo le autorità sanitarie nazionali si tratterebbe più che altro di una "epidemia mediatica" e i numeri più alti della Toscana sono un aumento in qualche modo anomalo. Facendo due conti, però, due esperti della sanità toscana spiegano che l’aumento dei casi locali è  tutt’altro che anomalo: dipende piuttosto dal fatto che negli ultimi due anni gli ospedali toscani, a partire dal Meyer di Firenze, utilizzano una metodica molecolare più avanzata della semplice indagine colturale, e che quindi “vede" tutti i casi di meningite da menigococco, altrimenti sottostimati. E se “anomali” fossero quindi i dati delle altre regioni? Se questo è vero, cosa comporta l'emersione di questi casi in termini di decisioni nazionali sui vaccini, e in termini di comunicazione? (l.c.)

Il Rapporto dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) del gennaio 2016 riporta i numeri per le regioni italiane dei casi di meningite da meningococco dal 2014 al 2016. Nella Riflessione che accompagna il Rapporto ("Meningite: l’epidemia è solo mediatica") si afferma: “Cosa succede? È veramente un’emergenza? Cosa è cambiato? Cosa dobbiamo temere? La risposta è più semplice di quanto molti possano pensare: si tratta solamente di una “epidemia mediatica”, in cui il patogeno, che si sta moltiplicando a dismisura, contagiando giornali e lettori, è semplicemente la notizia giornalistica”.

Sul Corriere della sera, in un insolito editoriale, Paolo Mieli presenta, con evidente pathos, la questione della difficile decisione che la Regione Toscana sta affrontando sulla obbligatorietà dei vaccini, conseguenza anche della "epidemia, forse" che si è verificata in Toscana.

I soggetti che in Italia ai sono ammalati di meningite batterica da meningococco sono stati - dal 2014 al 2016 - rispettivamente 164, 196 e 191. Escludendo la Regione Toscana, 148, 158, 150. I dati quindi parrebbero confermare l'idea che i media, stimolati dalla tragedia che rappresenta ogni singola morte per meningite, abbiano sovraesposto il tema dando l'impressione di una epidemia che in realtà non c'è. La meningite da meningococco, soprattutto B e C, esiste stabilmente in Italia e in Europa. Quindi, è chiaro, il problema è la Regione Toscana (rispettivamente 16, 38, 41 casi registrati nei tre anni), dove, si afferma nel documento dell'Istituto Superiore di sanità, ci troviamo di fronte non a un’epidemia ma ad un "anomalo aumento, dal gennaio 2015, di casi da meningococco C nella zona centrale della regione". Nella comunicazione, però, non si spiega al pubblico quale sia la differenza tra epidemia e anomalo aumento.

Numero di casi di MIB da Meningococco per Regione. Italia. 2014-2016.

Nella tabella i dati sono presentati come numeri assoluti, ma evidentemente l’epidemiologia dipende dalla numerosità della popolazione. La rilevazione in questo caso è fatta per Regione e, utilizzando le popolazioni regionali, in effetti si vede bene la differenza tra aree. Il dato 2015 è 1,01 per 100.000 abitanti nella Regione Toscana, 0,31 in Emilia Romagna, 0,34 in Lombardia e 0,32 in Italia. Un dato toscano che è quindi di circa 3 volte superiore al dato italiano. Usando la stessa popolazione, si nota bene il salto avvenuto tra il 2014 e il 2015, mentre il dato 2016 è simile, cioè non mostra in maniera chiara, almeno per ora, una tendenza ad un ulteriore incremento. Un'epidemia, può pensare qualcuno, dovrebbe estendersi, interessare altre aree della Regione Toscana, mentre invece questa rimane confinata all’area fiorentina, quasi in un’area amministrativa.

Aumento anomalo o epidemia?

Paola Stefanelli (ISS) e colleghi accludono al rapporto online una pubblicazione scientifica in cui si parla di un "unusual increase" dell’incidenza e ricordano le iniziative di ricerca che sono state messe in opera per capire cosa sta succedendo e valutare se i ceppi di meningococco stiano diffondendosi ad altre aree italiane. Al momento non ritengono necessario prevedere messaggi per le persone che si recano in Regione Toscana. Nelle Domande/Risposte che accompagnano, a scopo informativo e comunicativo, il rapporto dell’ISS, si dice che per gli adulti non è raccomandata la vaccinazione. Se si vuole, però vi si può ricorrere, anche se non è gratuita (a parte la Toscana, dove si è intervenuti appositamente). Alcuni viaggiatori, però, sono stati informati che qualche problema c’è. Il 2 dicembre 2015, l’Overseas Security Advisory Council (OSAC) del Dipartimento di Stato Americano, ha pubblicato un Security Message (ancora disponibile online) sulla meningite batterica in Toscana: “Local health authorities have reported that in Tuscany, there have been 38 registered cases of meningitis since January 2015…. Out of the 38 cases, there were 9 deaths …. Currently, it has not been recommended to avoid Tuscany… There have been no known cases outside of Tuscany". L’epidemia non c’è, ma, come si suole dire, "uomo avvisato, mezzo salvato".

Nel maggio 2016 è uscito un altro lavoro scientifico pubblicato sul Journal of Infection, sempre a prima firma di Paola Stefanelli, in cui si conferma, con un'interessante e approfondita analisi genomica dei casi registrati in Regione Toscana nel 2015, che un aumento della incidenza può avvenire, imprevedibilmente, a causa di ceppi ipervirulenti anche in aree con alti tassi di vaccinazione. I ceppi di meningococco C trovati nelle analisi non erano comunque sconosciuti, bensì già segnalati in altre aree europee e Italiane.

Conclusione. L’Italia non presenta numeri particolari di meningite meningococcica e quindi non c’è epidemia: non ha senso mandare un reporter ogni giorno negli ospedali a caccia di persone con diagnosi di meningite. Però…l’anomalo aumento in Regione Toscana non si riesce a spiegare dandogli un altro nome: la preoccupazione si diffonde e l’editoriale di Mieli spiega bene che in questo momento lasciare buchi di comunicazione e informazione è davvero pericoloso, anche per la complessità che ha assunto la questione vaccini.

La domanda che viene spontanea è: il problema rimane dei toscani (o di chi va in Toscana, forse) oppure può riguardare alla lunga tutti i cittadini italiani, cioè si può passare da aumento anomalo locale a uno nazionale? Se in Toscana il differenziale di incidenza persiste, come sembra, o magari aumenta, non sarà il caso di prendere provvedimenti stabili su tutto il territorio italiano?

La meningite è presente in tutta Europa, ed è una malattia rara

Nel report della sorveglianza europea aggiornato al 2012 (Rapporto Sorveglianza ECDC, 2014) si osserva che la meningite batterica da meningococco è rara in Europa, con 0,68 casi per 100.000, ma con valori che hanno un range (massimo-minimo) da 0,11 a 1,77 casi. I valori maggiori si osservano in Lituania (1,77), Regno Unito (1,36), Svezia (1,09) e Irlanda (1,31).

Le differenze tra paesi, riportate dal sistema informativo europeo di sorveglianza, sono notevoli e, come viene argomentato, esprime una realtà complessa, che trova molte spiegazioni, esplicitate nel Rapporto, in molti fattori organizzativi, laboratoristici e di pratica clinica.

Comunque, rispetto alla media europea, l’Italia ha un numero basso di casi (meno della Grecia, altro paese mediterraneo), ma il quadro che viene presentato da questi dati fa più pensare alla disomogeneità del sistema informativo di sorveglianza e di caratterizzazione dei casi che non alle sole differenze reali tra paesi. Il dato interessante, e da sottolineare, è comunque che il valore della Regione Toscana nel 2015 rientra tra quelli che sono registrati nel 2012 in paesi che sono normalmente considerati di ottimo livello sanitario. In ogni caso, è bene essere chiari, anche ai valori più alti nel numero dei casi per 100.000 abitanti, stiamo parlando di una evenienza rara e con l’andamento stagionale tipico di queste patologie.

Perché proprio in Toscana?

Questa valutazione sembra confermare una ipotesi che è stata indirettamente avanzata recentemente da uno studio nazionale condotto da uno degli autori di questo articolo.  Nel lavoro, intitolato "Underestimation of Invasive Meningococcal Disease in Italy" (Chiara Azzari e al.), gli autori presentano un contributo del laboratorio dell’Ospedale Universitario Meyer di Firenze che valuta la nuova metodica che il gruppo ha applicato nella diagnosi della meningite meningococcica, utilizzando tecniche di rPCR (un test che si avvale di tecnologie biomolecolari). La finalità di questo lavoro era soprattutto quella di ottenere migliori dati di incidenza al fine di valutare l’efficacia delle politiche vaccinali.

E’ infatti evidente che se si fa diagnosi di meningite meningococcica con test caratterizzati da diversa accuratezza, la conseguenza non può che essere un'imprecisione (e anche errori grossolani) nella comparazione di situazioni in cui si studiano le condizioni della popolazione con offerta di vaccinazione verso quelle in cui la vaccinazione non è stata proposta.

Basandosi sull’analisi di 222 casi di meningite diagnosticati sulla base di segni o sintomi clinici, la presenza del meningococco è stata accertata per finalità di ricerca sullo stesso materiale biologico di ogni caso sia mediante l’esame colturale (test convenzionale di riconoscimento batteriologico) sia mediante la Realtime PCR (rPCR, nuovo test di riconoscimento genetico). Il 42% dei casi di meningite meningococcica che hanno portato a morte il paziente (in tutto 26 casi fatali) erano stati misclassificati, cioè erano stati giudicati come non dovuti al meningococco e sono stati riclassificati come positivi al meningococco grazie alla rPCR. Dei campioni di soggetti malati di meningite ugualmente sottoposti a entrambi i test, il 58% era stato diagnosticato come meningite meningococcica dalla sola rPCR (positiva nel 100% dei casi).

Questo dato è stato considerato importante nel mondo scientifico e clinico, ma ha anche avuto un grande impatto nella pratica clinica in Regione Toscana. Infatti proprio dalla fine del 2014, l’esame della rPCR viene eseguita su tutti i casi regionali in un unico laboratorio centralizzato presso l’Istituto Meyer. Il fattore di sottostima in questi dati di laboratorio è valutato nell’ordine di 3,28 volte. Nelle incidenze italiane 2015, il dato tra Italia e Regione Toscana appare fortemente condizionato da questa possibile distorsione della comparabilità tra metodiche utilizzate e quindi fra aree.

Le Tabelle mostrano l’andamento negli ultimi anni dei casi di meningite meningococcica negli adulti (>18 anni) e nei minori (<18 anni). Nei casi giovanili, la rPCR è stata usata da diversi anni, mentre negli adulti il suo utilizzo è conseguenza della centralizzazione dell’attività decisa dalla Regione Toscana presso il Laboratorio del Meyer e pienamente attiva dal 2015.

A diversi livelli tecnologici corrispondono diagnosi e numeri diversi

Ci troviamo davanti a un vero paradosso derivante dalla innovazione tecnologica. Migliore opportunità di diagnosi, con nuove tecniche di avanguardia nel mondo, permettono di identificare casi che evidentemente non lo erano con i mezzi tradizionali. Un aumento dei casi che sarebbe attribuibile, almeno in parte, al disvelamento della causa di una patologia, finora non attribuita. Un fatto non nuovo in questa epoca di sviluppo della tecnologia medica, ma che ogni volta sorprende e ostacola la comprensione. Una sfida notevole per chi si occupa di reti di sorveglianza che presentano cosi vari e difformi livelli di qualità, nella completezza come nel livello di sviluppo tecnologico.

D’altra parte il fatto che la maggioranza dei casi non possa essere diagnosticata negli ospedali dove si utilizza soltanto il tradizionale metodo colturale non è un’esperienza solo italiana. Nel Regno Unito recenti pubblicazioni di Ladhani e del suo gruppo di ricercatori hanno dimostrato che il 58% dei casi vengono diagnosticati solo con i metodi molecolari (rPCR); questa proporzione è ancora più alta in Grecia, dove il gruppo di Papavasileiou dimostra che l’80% dei casi vengono identificati solo con la rPCR e non dalla coltura; in pratica l’esperienza di altri paesi ci dice che laddove si usi la rPCR il numero dei casi identificato è molto superiore (da 2,5 a 4 volte superiore) e che nei paesi che utilizzano la sola coltura molti casi rimangono classificati come “sepsi o meningite dovuta ad un germe sconosciuto” e il numero delle infezioni meningococciche è grandemente sottostimato.

I media hanno le loro responsabilità, ma anche la sanità pubblica dovrebbe riflettere

E' impensabile che l’opinione pubblica non ragioni sui numeri che le sono proposti e si accontenti, in presenza di una situazione cosi preoccupante, di giri di parole. Quando i riflettori si accendono sui singoli casi, la paura non può che scoppiare. Sicuramente quella che è stata proposta è una spiegazione che è parte della verità (il meningococco C11 è certamente un ceppo aggressivo e da sorvegliare e movimenti nell'infettività non sono da sottovalutare), ma il problema comunicativo nasce dal fatto che non si è compresa la domanda di fondo, da cui nasce la preoccupazione. Se non si dà una spiegazione del potenziale di pericolosità per i cittadini italiani della estensione dell’anomalo aumento toscano, è difficile bloccare un'epidemia mediatica, che è ogni giorno sorretta dalla nuova tragedia di una persona malata di meningite.

Per fortuna la politica ad oggi messa in atto dalla Regione Toscana è adeguata, promuovendo la vaccinazione per questa malattia, perché il problema meningite esiste, va identificato e soprattutto si può prevenire con la vaccinazione e affrontare con un trattamento tempestivo. Ma le politiche fatte su spinte emergenziali, sulla base della paura e delle emozioni, non sono solo stressanti per tutti, ma anche più deboli. Una attenta programmazione, con adeguate valutazioni dell’impatto della vaccinazione e della sua efficacia (considerando che una politica vaccinale per i bambini è attiva da anni) deve essere fatta con attenzione e studi che tengano conto della situazione epidemiologica, possibilmente non in presenza di una emergenza.

L’importante, in questo come in altri casi, è innanzitutto cercare di capire cosa succede, e nel caso ammettere con chiarezza che non si capisce. Questa interpretazione che viene dalla esperienza locale Toscana può offrire un'interpretazione, aiutare a capire. 

Alcune precisazioni (aggiornato il 31 Gennaio 2017)

Nel rapporto “Dati di sorveglianza delle malattie batteriche invasive aggiornati al 16 novembre 2016 “ dell’ Istituto Superiore di Sanità si legge che:

le differenze regionali, in termini di metodi diagnostici utilizzati, attitudine alla notifica, invio degli isolati ai centri di riferimento ed esecuzione della tipizzazione, possono influenzare la rappresentatività dei dati riportati in questo rapporto

Nel proporre una spiegazione per l’anomalo aumento in Toscana, abbiamo fatto riferimento proprio a queste differenze regionali nei sistemi di diagnosi e sorveglianza, identificanole come un fattore che condiziona fortemente le stime di incidenza sul territorio. Riteniamo che la riorganizzazione della raccolta dati nella regione Toscana e la diffusione dell’uso della rPCR abbiano modificato in meglio il sistema di sorveglianza e abbiamo cercato di documentarlo.

I limiti del sistema informativo nazionale, d’altra parte, sono noti. Ne parla anche il recente Piano Nazionale Prevenzione Vaccinale 2017-19, che presenta un indicatore per il sistema informativo e che si propone di migliorarlo proprio per quanto riguarda le mancate diagnosi di meningite dovute a errori di classificazione o di interpretazione diagnostica. In alcuni casi infatti, quando le infezioni si verificano con sintomatologia inusuale (ad esempio quella tipica della polmonite, come può capitare più frequentemente in soggetti anziani) è possibile che la diagnosi non venga sospettata e le ricerche microbiologiche non vengano eseguite (si veda il lavoro di Ellen Heinsbroek e collaboratori pubblicato nel 2013 sul Journal of Infection). Anche l’utilizzo di tecnologie non sufficientemente sensibili per la diagnosi di meningite batterica è un problema ben conosciuto e studiato in letteratura. Negli ospedali dove si utilizza solo la coltura si potrà identificare solo 1/3 dei casi, mentre i 2/3 rimarranno "sepsi o meningite dovuta a germe non identificato" (si veda il già citato lavoro di Ellen Heinsbroek e collaboratori). Infine, va ricordata la necessità di assicurare la segnalazione dei casi diagnosticati (anche sospetti o negativi) alla sorveglianza centrale dell'Istituto Superiore di Sanità. Il fatto che il quadro sia complicato è ben evidente in questo report del coordinamento epidemiologico dell’Università di Padova sui dati della Regione Veneto, che descrive le tante criticità del processo. Anche la definizione del numero dei casi attesi nelle diverse aree della Regione Toscana richiede una certa cautela. Le segnalazioni dei casi regionali (documentate nella comunicazione di Paola Stefanelli e collaboratori su Eurosurveillance del marzo 2016 e riassunta sul portale Epicentro) sono anche funzione della densità abitativa dei comuni toscani, che viene mostrata nella Figura sottostante (fonte: IRPET).

 IRPET.

Non stupisce, infatti, che la maggior parte dei casi di meningite si verifichi in quelli a più alta densità abitativa. Oggi, grazie alla circolare regionale, nel Sud della Toscana, così come in tutti gli ospedali toscani, i campioni vengono testati sia localmente (con le tecnologie colturali) che inviati al Laboratorio dell’Ospedale Meyer a Firenze, ove sono sottoposti a indagini molecolari (in specifico, rPCR). Infine, ogni ospedale in Italia che diagnostica un caso deve inoltrare l’informazione alla sorveglianza nazionale. Ma se a tutt’oggi vengono inviati i campioni cresciuti in coltura e non tutti i campioni sospetti e risultati negativi all’esame (cioè l’insieme delle segnalazioni cliniche), è evidente che si perderà una certa quantità di positivi, cioè quei casi che sarebbero risultati tali se sottoposti all'indagine molecolare ma che non sono stati testati con questa tecnica. In altre parole, per migliorare la sorveglianza è necessario da una parte migliorare la selezione dei casi di Meningite Infettiva Batterica, dall'altra testare ogni caso sospetto anche con il metodo molecolare; se un ospedale non ne ha la possibilità, la Regione dovrebbe dare indicazioni dei centri di riferimento che hanno a disposizione quei metodi e devono cooperare nella rete regionale. È l’insieme delle informazioni che è deve essere riportato all'ISS.

Nessuno sostiene che il ceppo ST11 non sia molto aggressivo e per questo si manifesti molto più di altri. È raro, cioè, che passi inosservato. Dove circola si vede (es. in Toscana, come avevamo detto anche nel nostro intervento, o in Inghilterra dove ha capsula W) e questo contribuisce a complicare il quadro e richiede uno sforzo ulteriore di sorveglianza e intervento. Ma se l’anomalo aumento non si inquadra nel diverso contesto del sistema di sorveglianza della Regione Toscana, non si riesce a spiegare, a nostro parere, cosa sta succedendo in questi ultimi anni.

 

Eugenio Paci, epidemiologo, membro del Comitato Etico Pediatrico regionale, Azienda Ospedaliero-Universitaria Meyer-Firenze

Chiara Azzari, direttore laboratorio di Immmunologia e Malattie Infettive, Azienda Ospedaliero-Universitaria Meyer-Firenze.

 

Bibliografia essenziale

  • Rapporto ISS in Epicentro, n 647, 5 Gennaio 2016.
  • Heinsbroek E. et al. "Added value of PCR-testing for confirmation of invasive meningococcal disease in England". J. Infect., 2013 Nov; 67(5):385-90.
  • Azzari C. et al."Distribution of invasive meningococcal B disease in Italian pediatric population: implications for vaccination timing". Vaccine, 2014 Feb 26; 32(10): 1187-91.
  • Stefanelli P. et al. "Increased incidence of invasive meningococcal disease of serogroup C / clonal complex 11, Tuscany, Italy, 2015 to 2016. Euro Surveill., 2016; 21(12). doi: 10.2807/1560-7917. ES. 2016. 21.12.30176.
  • Azzari C. et al. "Underestimation of Invasive Meningococcal Disease in Italy". Emerg. Infect. Dis., 2016 Mar; 22(3): 469-75. doi: 10.3201/eid2203.150928.
  • Stefanelli P. et al. "Genome-based study of a spatio-temporal cluster of invasive meningococcal disease due to Neisseria meningitidis serogroup C, clonal complex 11". J. Infect., 2016 Aug; 73(2):136-44. doi: 10.1016/ J. Inf., 2016.05.003.
  • Fusco F.M. et al. "Clinical presentation and outcome of twenty cases of Invasive Meningococcal Disease due to Serogroup C - Clonal complex 11 in the Florence province, Italy, 2015-2016". J. Infect., 2016 Dec 8. pii: S0163-4453(16)30314-0. doi: 10.1016/j. J. Inf., 2016.12.001 [Epub ahead of print].

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