I micro-RNA sono piccoli frammenti di acido ribonucleico che, dall’interno della cellula, agiscono come regolatori dell’omeostasi cellulare pressoché in tutti i fenomeni biologici, dalla proliferazione, alla maturazione, alla specificazione delle cellule staminali, alla morte cellulare. Possono essere secreti dalle cellule che li producono ed essere quindi misurati nel sangue periferico dei pazienti, rendendoli ottimi candidati come biomarcatori in grado di dare informazioni sia sul tipo di malattia presente (diagnosi) che sulla sua progressione (prognosi).
Nell’articolo recentemente pubblicato su Scientific Reports, rivista del gruppo Nature, abbiamo studiato il ruolo di uno di questi micro-RNA, chiamato miR-125a, negli oligodendrociti, le cellule responsabili della produzione di mielina, la guaina che avvolgendo i prolungamenti nervosi permette la trasmissione veloce degli impulsi da una cellula all’altra, e al tempo stesso esercita un’azione trofica importante per la salute dei neuroni.
Dal gene alla mielina
In particolare, abbiamo dimostrato che se inseriamo artificialmente miR-125a in colture in vitro di precursori di oligodendrociti ancora immaturi, questi rallentano sensibilmente la loro maturazione. Se lo spegniamo, invece, gli oligodendrociti maturano più velocemente ed esprimono proteine tipiche della mielina. Questo indica che durante la vita di un oligodendrocita è importante che i livelli di questo micro-RNA rimangano costanti, per garantire una corretta maturazione e una conseguente mielinizzazione.
La forza dei micro-RNA risiede in un meccanismo d’azione “multi-bersaglio”: infatti un singolo micro-RNA può regolare decine o a volte centinaia di geni coinvolti in un singolo processo biologico. Un’analisi in silico ha dimostrato che anche nel nostro caso, miR-125a non regola direttamente geni mielinici, bensì altri bersagli molecolari che sono a monte di questi geni e appartengono a cascate di segnalazione intracellulare che solo alla fine convergono sulla produzione di mielina.
Le regole del traffico molecolare
Possiamo immaginare il processo di “mielinizzazione” come un’autostrada, in cui i veicoli devono procedere entro determinati limiti di velocità, rispettare la segnaletica e il senso di marcia, rallentare e accelerare a seconda delle condizioni di traffico e visibilità, e fare attenzione agli altri veicoli. Dev’essere un sistema molto ben organizzato lungo tutta la sua lunghezza, incluse le strade secondarie, gli svincoli in entrata e in uscita, un sistema che deve garantire possibilità di fermata in caso di necessità. Segnali e indicazioni devono essere chiari, in modo da rendere agevole la percorrenza permettendo così di raggiungere la destinazione nell’orario prestabilito. Allo stesso modo, miR-125a regola la mielinizzazione agendo in diversi punti di questa rete di strade, incluse le vie secondarie, garantendo che un processo biologico così complesso avvenga nel modo corretto e nei tempi prestabiliti.
In una malattia come la sclerosi multipla il sistema immunitario del paziente attacca la sua stessa mielina, generando placche demielinizzate sulla guaina, in cui la conduzione nervosa è difettosa. Questo porta a diversi sintomi neurologici e sensoriali che iniziano manifestandosi come dolori, stanchezza, difficoltà di concentrazione, ma possono evolvere fino alla progressiva e completa paralisi degli arti. Nella sua forma più comune, la malattia procede attraverso un’alternanza di fasi “acute”, caratterizzate da sintomi neurologici, e fasi di “remissione” durante le quali la malattia sembra spenta. Ad oggi ci sono diverse terapie per il controllo della sclerosi multipla, ma è necessaria una diagnosi precoce per aumentare le probabilità di successo, prescrivendo una terapia personalizzata, da monitorare nel tempo. Ecco allora l’importanza di individuare buoni marcatori di malattia nelle sue diverse forme.
Caccia al marcatore
Nello studio si dimostra che i livelli di miR-125a presenti nel liquido cerebrospinale di pazienti con sclerosi multipla sono più elevati in presenza di lesioni “attive” rispetto ai soggetti sani. Questa scoperta rappresenta un punto di partenza per studi clinici più estesi, in cui i livelli di questo micro-RNA potranno essere seguiti nel tempo nello stesso soggetto, per verificare come vengano influenzati dalle terapie, e confermare quindi se ci troviamo di fronte a un biomarcatore utile per la diagnosi o la prognosi della malattia. In futuro sarà necessario anche valutare i livelli di questo micro-RNA nel sangue, che rappresenta una via di prelievo più agevole nella pratica clinica.
Per ora il meccanismo alla base dell’alterazione di miR-125a non è chiaro: generalmente l’eccesso di micro-RNA in un fluido corporeo riflette un’alterazione delle cellule che lo hanno rilasciato. Il fatto che durante la sclerosi multipla siano proprio gli oligodendrociti ad essere attaccati suggerisce che l’eccesso di miR-125a che si ritrova nel liquido cerebrospinale rallenti la produzione di nuove mielina in sostituzione a quella danneggiata dalla malattia. In questo senso, non possiamo escludere che l’aumento di miR-125a possa di per sé contribuire alla progressione della malattia, rendendolo anche un potenziale candidato bersaglio per terapie farmacologiche.
Fonte
Lecca, D. et al. MiR-125a-3p timely inhibits oligodendroglial maturation and is pathologically up-regulated in human multiple sclerosis. Sci. Rep. 6, 34503; doi: 10.1038/srep34503 (2016).
La ricerca è stata finanziata dalla Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (n. 2013/R/1) e da Fondazione Cariplo (ricerca biomedica condotta da giovani ricercatori, n° 2014-1207).
