Di questi tempi, una delle domande che più girano tra la gente è perché ci voglia tanto tempo per avere a disposizione il vaccino contro il virus SARS-CoV-2: dopo che hanno letto sui quotidiani e sentito in tivù che almeno in una decina di laboratori è già pronto un prototipo da testare su volontari, molti trovano vaga e reticente la risposta degli esperti sulla necessaria lunghezza della sua fabbricazione.

Vale, allora, la pena di raccontare i meccanismi di produzione, commercializzazione e vigilanza dei vaccini (e dei farmaci in generale); per farlo, chi scrive ha saccheggiato il sito dell’AIFA, il forziere più ricco di informazioni sull’argomento.

AIFA

L’Agenzia italiana del farmaco (AIFA) è un ente di diritto pubblico istituito nel 2003 e attivo dall’anno seguente, che opera in autonomia, ma sotto la direzione del Ministero della salute e del Ministero dell’economia e delle finanze, collaborando con le Regioni, l’Istituto superiore di sanità (ISS), gli Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico (IRCCS), le associazioni dei pazienti, i medici, le società scientifiche, oltre che con il mondo produttivo e distributivo del settore.

In Italia, l’AIFA è l’autorità competente per la sperimentazione clinica: autorizza gli studi di ogni loro fase e garantisce il processo di registrazione dei farmaci secondo le procedure previste dalla normativa europea. Con la Commissione tecnico scientifica (CTS) e gli esperti dell’ISS, effettua valutazioni chimiche, biologiche, tossicologiche e cliniche su qualità, sicurezza ed efficacia dei medicinali, secondo i criteri definiti dalle linee guida internazionali.

Tali valutazioni iniziano prima dell’autorizzazione alla vendita e continuano per tutto il tempo che un farmaco resta in commercio, con un occhio particolare se vengono richiesti ampliamenti delle sue indicazioni terapeutiche.

Procedure comunitarie consentono l’estensione ad altri paesi dell’Unione europea dell’autorizzazione data da uno stato membro o il rilascio di un'autorizzazione unica, valida in tutti i paesi dell’UE; rientrano nelle procedure comunitarie anche le importazioni/esportazioni extracomunitarie.

All’AIFA spetta anche l’autorizzazione del cosiddetto “uso compassionevole” di farmaci privi d’indicazione ufficiale e al di fuori della sperimentazione clinica, ai pazienti in pericolo di vita per malattie gravi o rare, in assenza di alternative terapeutiche, previa richiesta motivata e documentata da parte del medico e approvata da un comitato etico (DM 7/11/2008).

Chi autorizza i vaccini?

I vaccini, in Europa, sono autorizzati in base agli stessi requisiti di tutti i medicinali e alla valutazione del rapporto tra i benefici e i rischi legati al loro uso umano. L’autorizzazione può essere concessa con procedura comunitaria o con procedura nazionale (D.Lgs. 219/200; i vaccini biotecnologici (per esempio, a DNA ricombinante) devono necessariamente essere autorizzati dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) EMA, con la procedura centralizzata, anche se poi la commercializzazione in Italia deve essere approvata dell’AIFA.

Cosa sono e quali sono i vaccini?

I vaccini sono medicinali biologici che stimolano il sistema immunitario, inducendo l’acquisizione dell’immunità attiva: l’organismo riconoscerà il patogeno e metterà in atto difese adeguate a non sviluppare la malattia, proprio come succede in seguito all’infezione con il microrganismo “selvaggio”.

Le cellule del sistema immunitario che partecipano allo sviluppo dell’immunità indotta dal vaccino o dalla malattia sono i macrofagi (e i fagociti in genere) e i linfociti sia di tipo B che producono gli anticorpi (immunità umorale) sia di tipo T che agiscono sulle cellule infettate (immunità cellulo-mediata).

Una parte dei linfociti attivati persiste nel tempo per far fronte a un successivo contatto con il microrganismo, mentre, senza una memoria immunologica, l’organismo impiega almeno due settimane di tempo per produrre una quantità di anticorpi sufficiente a contrastare un microrganismo.

Per le malattie trasmissibili da uomo a uomo, i vaccini proteggono non solo la persona vaccinata, ma anche la comunità: se il numero di persone immuni supera un valore soglia (variabile a seconda del tipo di microrganismo e di vaccino, ma comunque <100%) si interrompe la trasmissione ("soglia dell'immunità di gregge"). Cliccando su http://rocs.hu-berlin.de/D3/herd/ si può vedere una rappresentazione animata di come funziona la herd immunity.

Nei vaccini, le sostanze attive (che stimolano l’immunizzazione) possono essere:

• microrganismi uccisi (epatite A, poliomielite e influenza "split");
• microrganismi inattivati in modo da non causare malattia (morbillo, rosolia, parotite, varicella, febbre gialla e il micobatterio della tubercolosi);
• parti dei microrganismi (antigeni) (pertosse, meningite e influenza detto "a sub-unità");
• tossine con cui il microrganismo determina la malattia, rese inoffensive (tetano e difterite);
• DNA ricombinante, prodotto con biotecnologie (epatite B e meningococco B).

Il vaccino per il tetano e per la rabbia possono essere utilizzati (ma solo in emergenza) anche dopo il contatto con l’agente patogeno (profilassi post-esposizione), per limitare la gravità della malattia.

I vaccini monovalenti prevengono una sola malattia mentre quelli multivalenti prevengono più malattie con una sola somministrazione. I vaccini possono essere somministrati per via intramuscolare, sottocutanea e orale; per alcuni (specie quelli con microrganismi inattivati) sono necessari richiami a distanza di tempo.

I vaccini anti-epatite B e anti-papillomavirus umano (HPV) prevengono rispettivamente il carcinoma epatico e i tumori del collo dell'utero e dell'ano (tumori di origine infettiva).

Componenti accessorie dei vaccini possono essere gli “adiuvanti” per aumentare la risposta immunitaria, i conservanti o tracce di proteine dell'uovo o di sostanze utilizzate per inattivare virus o tossine batteriche.

Come si sviluppa un vaccino

Una volta acquisita la conoscenza del microrganismo e delle sue modalità di interazione con l’organismo umano, il primo passo nel processo di sviluppo di un vaccino è lo studio sperimentale condotto in vitro, (con riferimento alla provetta) cioè in laboratorio al di fuori dell'organismo, per stabilire la composizione qualitativa e quantitativa ideale della componente attiva e di tutte le altre sostanze necessarie. Poi si avvia la sperimentazione pre-clinica su modelli animali, che definisce la capacità di indurre la risposta immunitaria (efficacia) e il profilo tossicologico su un organismo vivente complesso (sicurezza); per i vaccini multicomponente viene valutata anche la possibile interferenza fra le varie componenti attive del vaccino.

La formulazione che si rivela più promettente passa alla sperimentazione clinica sull’uomo, che prevede quattro fasi, tre in pre-autorizzazione dell’immissione in commercio e la quarta quando il vaccino è già sul mercato: l’iter riflette la consapevolezza dell’autorità regolatoria che i vaccini sono destinati a una popolazione sana e che, quindi, il loro scopo preventivo deve essere supportato da percentuali di successo molto alte e da rischi molto bassi.

Le prime tre fasi definiscono la posologia (numero di dosi e di eventuali richiami), l’immunogenicità (la capacità della sostanza attiva di stimolare nell’uomo una risposta anticorpale specifica e sufficiente) e la reattogenicità (il tipo e la frequenza delle reazioni avverse): si testano l’efficacia e la sicurezza su un numero via via più grande di soggetti umani.

Gli studi di fase 3 devono essere “controllati” (i risultati sono paragonati a quelli con un vaccino simile già autorizzato o con placebo) e “randomizzati”, cioè con una destinazione casuale dei soggetti all’uno o all’altro trattamento. Questi “accorgimenti” permettono di attribuire, con ragionevole (e calcolata) certezza, i risultati al farmaco invece che a eventi fortuiti.

Gli studi di fase 4, post-autorizzativi, verificano l’efficacia e la sicurezza del vaccino nella vita reale e in particolari sottogruppi (etnie, condizioni patologiche ed età diverse).

Durante tutto il ciclo produttivo del vaccino e prima della distribuzione sul mercato di ogni lotto, sono svolti controlli sia dall’azienda produttrice sia da una rete internazionale di laboratori certificati e a loro volta controllati da altri enti: l’AIFA esegue - anche senza preavviso - ispezioni nelle officine di produzione, insieme a esperti dell'ISS e controlla lo stato di ogni lotto e le materie prime utilizzate.

Nel caso di vaccini autorizzati con procedura centralizzata, le fabbriche site in paesi extra-UE sono soggette a ispezioni coordinate EMA.

La produzione e la farmacovigilanza

Le aziende produttrici devono per legge presentare un rapporto periodico di sicurezza (Periodic Safety Update Report, PSUR) che deve essere valutato dalle agenzie regolatorie in ambito comunitario. La vigilanza sui vaccini in Italia è affidata a un gruppo di lavoro dell’AIFA che monitora le segnalazioni di sospette reazioni avverse raccolte tramite la rete nazionale di farmacovigilanza e la piattaforma europea EudraVigilance creata EMA e nel sistema VigiBase dell’OMS, tutti fra loro interconnessi. Gli effetti avversi verificati, se non comportano il ritiro del vaccino, andranno a integrare quelli già notati negli studi clinici pre-autorizzazione e riportati nel foglietto illustrativo: la decisione si basa sul principio di precauzione, che attribuisce il valore di rischio anche a eventi non ancora definitivamente chiariti.

E i vaccini e farmaci contro il COVID-19?

L'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha comunicato, nell’aggiornamento del 31 marzo, di essere in contatto con gli sviluppatori di circa dodici potenziali vaccini contro COVID-19, per fornire loro assistenza sui requisiti regolatori, in modo che ogni medicinale potenzialmente efficace sia sperimentato, autorizzato e commercializzato nel tempo più breve possibile. Attualmente, si stanno conducendo sperimentazioni di fase 1 su volontari sani per due vaccini, ma EMA stima necessario almeno un anno prima che un vaccino sia disponibile in quantità sufficienti per consentirne un utilizzo diffuso.

Dal 17 marzo al 13 aprile, l’AIFA e la sua Commissione tecnico scientifica hanno esaminato 80 domande di avvio di protocolli sperimentali e di studi clinici: 16 studi clinici hanno avuto parere favorevole e di essi 9 sono in attesa di approvazione e 7 sono stati approvati anche dal Comitato etico dello Spallanzani e sono già stati avviati (in aggiunta a due studi su remdesivir, approvati precedentemente):

• 11/04/2020 - COLVID-19: colchicina
• 09/04/2020 - SOLIDARITY OMS: remdesivir e lopinavir/ritonavir da solo o con interferone beta, clorochina e idrossiclorochina
• 8/04/2020 - Hydro-Stop: idrossiclorochina precoce
• 30/03/2020 - Tocilizumab 2020-001154-22: tocilizumab
• 27/03/2020 - RCT-TCZ-COVID-19: tocilizumab
• 26/03/2020 - Sarilumab COVID-19: sarilumab
• 25/03/2020 - Sobi.IMMUNO-101: emapalumab/ anakinra
• 22/03/2020 - TOCIVID-19: tocilizumab
• 11/03/2020 - GS-US-540-5773: remdesivir
• 11/03/2020 - GS-US-540-5774: remdesivir

Inoltre, il 6 aprile, sotto l'egida dell’International Coalition of Medicines Regulatory Authorities (ICMRA), le agenzie di oltre 25 paesi e l’OMS, in riunione virtuale, hanno riconosciuto l’importanza di integrare le prove portate dagli studi formali con i dati generati dalla pratica clinica, per aumentare l'efficacia e l'efficienza dei processi regolatori e del processo decisionale nelle fasi di sviluppo, autorizzazione e monitoraggio dei medicinali e dei vaccini per la prevenzione e la cura di COVID-19. Poiché la condivisione di protocolli e risultati è cruciale, vanno adeguate le piattaforme esistenti per poterla realizzare.

 

Bibliografia

Brockmann, D. Public health: This message must be herd. Nat Hum Behav 1, 0065 (2017). https://doi.org/10.1038/s41562-017-0065.

Orenstein WA et al. Simply put: Vaccination saves lives. Proceedings of the Natural Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) 2017; 114: 4031-33.

https://www.aifa.gov.it