Questa pandemia ha reso famosi gli indici R₀, R_e e R_t utilizzati per misurare la velocità di diffusione di una epidemia. L’indice R₀ è chiamato indice di riproduzione di base, ovvero il numero dei nuovi infetti che in media un singolo caso può generare nel suo intero periodo di infettività in una popolazione completamente suscettibile [1]. Mentre l’indice R_e è detto indice di riproduzione effettivo ed è anche indicato con il simbolo R_t: condivide la medesima definizione dell’indice R₀ con l’unica differenza che viene calcolato in una popolazione non completamente suscettibile. Quindi l’indice R_t rappresenta il numero di infezioni secondarie, ovvero il numero di nuovi infetti generati da coloro che risultavano positivi in un periodo di tempo precedente.

La formula base per il calcolo di R₀ utilizza il prodotto di tre quantità:  β= la probabilità di trasmissione, K= il numero dei contatti infettivi che una persona in media può avere per unità di tempo, T = durata del periodo di infettività di una persona infetta; ne consegue che R₀ = βKT.

Le misure di sanità pubblica come l’uso di misure di barriera (mascherine e lavaggio delle mani) hanno lo scopo di prevenire la trasmissione ovvero ridurre β, mentre l’isolamento dei casi ha come effetto quello di ridurre K; infine la durata del periodo di infettività potrebbe essere ridotta attraverso l’uso di farmaci [1]. Il calcolo di queste quantità può avvenire attraverso studi ad hoc oppure in corso di epidemia utilizzando la serie dei casi dei guariti e dei decessi. Il metodo più semplice per il calcolo di R₀ parte dalla considerazione che nelle prime fasi di una epidemia la riduzione del numero dei suscettibili è trascurabile, pertanto ogni singolo caso potrà comunque essere considerato come immerso in una popolazione completamente suscettibile. Ne consegue che la crescita del numero cumulativo dei casi seguirà un andamento esponenziale secondo il modello N(t) = N(0) x exp(rt), dove r è il tasso di crescita esponenziale e t il tempo.

Il parametro r può essere facilmente stimato dai dati disponibili all’inizio dell’epidemia. Quindi, conoscendo t, il tempo medio che intercorre tra la data di inizio sintomi di un caso e la data inizio sintomi di un suo contatto (noto come serial interval), una stima ragionevole per l’indice di riproduzione di base è R₀ = exp(rT). A epidemia iniziata la condizione di completa suscettibilità della popolazione non è più ragionevole, pertanto il valore R_t risulta influenzato dal ridotto numero dei suscettibili nella popolazione e quindi dal ridotto numero dei possibili incontri tra infetti e suscettibili (parametro k), ed eventualmente dalle misure di sanità pubblica adottate per contrastare il progredire dell’epidemia (riduzione del parametro β).

L’architettura matematica alla base del calcolo di R_t [2] è al di là degli scopi di questa nota, tuttavia l’algoritmo di calcolo effettuato in corso di epidemia sulla base della serie dei casi è intuitivo. Anche per R_t è necessaria la conoscenza del tempo T intercorrente fra la data di inizio sintomi di un caso e la data inizio sintomi del suo contatto (serial interval); che nel caso del SARS-CoV2 è stato calcolato in 6,6 giorni. Basandosi su questo valore, per ogni giorno viene calcolata la somma pesata dei casi osservati nei giorni precedenti; questa somma pesata è pertanto il numero medio dei casi osservati in un periodo con un ritardo di circa una settimana. In altri termini potrei considerare la somma pesata come il numero atteso di casi per quel giorno. Quindi R_t è calcolato come il rapporto del numero dei casi osservati in un determinato giorno diviso il numero medio dei casi osservati in un periodo di tempo antecedente, distante circa una settimana. Per rendere la stima di R_t più “stabile” si utilizza la media mobile, pertanto Rt risulta come rapporto del numero di casi osservati in 7 giorni diviso la somma dei rispettivi valori medi.

In pratica un R_t maggiore di 1 indica che la generazione successiva di nuovi infetti è più numerosa delle precedente, ovvero che l’epidemia sta accelerando (e il numero cumulativo dei casi cresce velocemente), mentre R_t inferiore a 1 indica che la generazione successiva di nuovi infetti è meno numerosa della precedente, pertanto l’epidemia sta rallentando (il numero cumulativo dei casi cresce più lentamente). Un valore di R_t = 1,3 può essere interpretato come: un gruppo di 10 infetti è in grado di produrre 13 nuovi casi, mentre Rt = 0.7 indica che un gruppo di 10 infetti è in grado di produrre 7 nuovi casi. In altri termini R > 1 indica che ogni generazione di nuovi infetti è numericamente più grande della precedente. Questo implica un aumento (giorno per giorno) del numero dei nuovi casi e pertanto è tipico della fase crescente di un epidemia, mentre R < 1 implica che la generazione dei nuovi infetti è numericamente inferiore rispetto alla precedente, il che implica una riduzione (giorno per giorno) del numero dei nuovi casi ed è tipico della fase decrescente. Il caso in cui R è circa uguale a 1) lo si può osservare nella fase di picco dell’epidemia quando il numero dei nuovi casi si discosta poco da quelli registrati il giorno precedente, oppure verso la fase finale quando il numero dei pochi nuovi casi tende a scendere lentamente (Fig 1).

Nel caso dell’esempio in figura 1 nel periodo dal 25 marzo al 21 aprile in Piemonte il numero medio giornaliero dei casi (con data inizio sintomi) era attorno a 320 con una minima riduzione del valore medio di settimana in settimana; infatti R_t presentava valori appena al disotto di 1 (fig1). Mentre nel periodo a partire dal 1 giugno si può notare la convergenza di R_t verso il valore 1 (fig1), sebbene il numero medio giornaliero dei casi osservati era pari a 5. Questo periodo è caratterizzato da una discesa progressivamente sempre più lenta, da una curva dei casi sempre più schiacciata, vale a dire che il numero medio dei casi osservati ogni settimana sarà di poco inferire a quello calcolato nelle settima immediatamente precedenti, questo scenario fa convergere a 1 il valore di R_t. Tuttavia, a causa del ridotto numero dei casi anche un singolo caso positivo in più o in meno può far balzare la stima puntuale di R_t ad assumere valori maggiori di 1.

Figura 1. Casi positivi al test per data inizio sintomi; dati della Regione Piemonte

Infatti per interpretare correttamente R_t non bisogna dimenticare che, sebbene sia il frutto di un calcolo algebrico, di fatto è una stima dotata di una sua intrinseca variabilità. Il numero di casi osservati ogni giorno ha una volatilità casuale che il metodo stima tramite una coppia di valori chiamata "intervallo di confidenza". Questo intervallo sarà tanto più grande quanto più ampia è l'incertezza della stima; questa incertezza tenderà ad aumentare a causa del piccolo numero di casi che via via si stanno osservando verso la fine dell’epidemia. Ad esempio, nell’ultimo periodo (dal 1 giugno, fig1), dove il numero medio dei casi per settimana si riduce da circa 8 a circa 3, oltre a osservare la già citata tendenza di R_t verso 1, si può notare che gli intervalli di confidenza aumentano la loro ampiezza al punto che il tasso di riproduzione istantaneo non è “statisticamente” diverso dal valore 1 ed è compatibile con valori superiori ad 1. In questo caso, Rt > 1 è da interpretare come dovuto all’imprecisione della stima più che da un riaccendersi dell’epidemia.

In conclusione, l’indice R_t è un indice relativo, pertanto non dà indicazioni sul reale numero dei soggetti. Infatti R_t=0.6 indica che la seconda generazione sarà ridotta del 40% rispetto alla precedente, così come R_t=1,2 indica che la seconda generazione sarà incrementata del 20% rispetto alla generazione precedente, tuttavia senza l’indicazione del numero assoluto su cui è basato e senza indicazione della precisione della stima (intervallo di confidenza) con cui è misurato, R_t risulta poco interpretabile quando non fuorviante. Inoltre, il solo valore R_t non è adeguato a studiare l’andamento dell’epidemia, poiché periodi di andamento costante sono caratterizzati da R_t vicini a 1, prescindendo dalla reale entità del numero dei casi. Quindi R_t è certamente utile per misurare la velocità (relativa) di diffusione di una epidemia, tuttavia il suo significato risulta limitato se non fuorviante se non viene presentato con il numero assoluto dei casi a cui si riferisce e la sua precisione statistica.

Bibliografia

1. Modern infectious disease epidemiology. J.Giesecke. ed Edward Arnold 1994

2. Anne Cori, Neil M. Ferguson, Christophe Fraser, Simon Cauchemez. A New Framework and Software to Estimate Time-Varying Reproduction Numbers During Epidemics. American Journal of Epidemiology, Volume 178, Issue 9, 1 November 2013, Pages 1505–1512, https://doi.org/10.1093/aje/kwt133