Il fatto che questa pandemia abbia riguardato dall’inizio e con veemenza Paesi come l’Italia, dove le malattie infettive sembravano non rappresentare da tempo un problema prioritario per la salute dei cittadini, ha evidenziato due importanti criticità. La prima è che, nonostante i grandi progressi della medicina, le competenze specifiche di eccellenza presenti in diversi Paesi, i sistemi sanitari e i Governi sono stati colti impreparati; la seconda è che i principi sottesi alle buone pratiche della ricerca sono stati messi in discussione, ovvero l’urgente bisogno di risposte ha finito per superare il principio cautelativo e la necessità di tempi fisiologicamente adeguati per produrre evidenze credibili e trasferibili nella pratica clinica e nella sanità pubblica.

Perché la società umana possa trarre un guadagno in salute dalla ricerca scientifica, è indispensabile che i risultati siano prodotti e interpretati secondo criteri e regole dichiarati che rendono possibile il controllo e la replicazione dei risultati e delle conclusioni dello studio, garantendone quindi l’oggettività scientifica. La statistica medica è parte integrante di questa metodologia applicata all’ambito biomedico.

Riflessioni sulla cultura scientifica

La “conoscenza” alla quale la scienza ambisce non è fatta di leggi scolpite sulla pietra. Piuttosto gli scienziati battono infinite strade, sottomettono alla prova dei fatti infinite teorie, alcune/molte si dimostreranno infondate, altre mostreranno di essere promettenti, nessuna fornirà certezze. La scienza serve a evitare di percorrere sentieri pericolosi che nulla hanno a che vedere con la conoscenza, cioè quelli basati su opinioni personali e, a volte, anche su interessi di gruppo. Chi ha il difficile compito di prendere decisioni deve imparare, introiettare, che la scienza non trasmette verità o certezze, ma è un processo “spesso lungo e non lineare” che prosegue nel tentativo di ridurre l’incertezza. La responsabilità della decisione comporta anche questo, andare nella direzione che minimizza l’incertezza degli esiti e quindi massimizza la probabilità che la decisione sia consistente con gli obiettivi.

La pandemia da SARS-CoV-2 ha evidenziato con forza quanto la cultura scientifica meriterebbe un maggior sforzo educativo nel nostro Paese. Ne sono prova le ingiustificate aspettative di certi politici, ovvero la pretesa di ottenere repentinamente dalla scienza ciò che gli scienziati non possono dare (certezze). Ma anche lo stupore per le diverse opinioni tra gli scienziati, almeno quelli che frequentano i talk show televisivi, dimenticando che il mondo scientifico è esattamente lo specchio di qualsiasi altro contesto professionale, fatto ciò di professionisti seri e meno seri. Ma a differenza di altri contesti, quello scientifico sa distinguere il ciarlatano, il mediocre e il serio professionista; in più, la notorietà dello scienziato, inoltre, non ha un valore globale, ma è riferita a una particolare specializzazione. Lasciamo alla politica illuminata la sintesi tra diverse eccellenti specializzazioni.

Evoluzione della ricerca clinica

La ricerca clinica è sempre più traslazionale. Lo è nelle fasi di sviluppo di un nuovo trattamento perché, attraverso l’accelerazione del processo regolatorio (fast track, conditional approval, ecc…), ha come motivo trainante la velocizzazione del trasferimento di nuove terapie dal laboratorio al letto del malato (B2B, from bench to bedside). Sotto questo punto di vista, la ricerca clinica traslazionale può essere considerata il ponte tra ricerca biomedica di base e pratica clinica. Gli Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS), ovvero le strutture dove la scoperta in laboratorio ha una “naturale” ricaduta sull’assistenza del paziente garantendogli prestazioni di cura ad alta specialità ed innovazione, sono l’intelligente risposta del Ministero della Salute a questa tendenza, dove si coniuga ricerca di altissimo livello ed eccellenze assistenziali di riconosciuto valore. Tra i 51 IRCCS italiani, solo l'Istituto nazionale Lazzaro Spallanzani di Roma riconosce come area di ricerca le malattie infettive; aver mantenuto attiva questa struttura ha reso disponibile tempestivamente strumenti importanti, ma non sufficienti, per combattere la pandemia.

I bisogni assistenziali di base di un paziente affetto da molte malattie croniche, ognuna caratterizzata da alta prevalenza, hanno condotto a promuovere e organizzare la manutenzione continua dei servizi in grado di erogare le cure e la loro integrazione, in modo da assicurare un percorso di diagnosi, cura ed assistenza modellato sulle specifiche esigenze del singolo paziente. Al concetto di medicina di precisione, è stato così affiancato quello di cura personalizzata (personalized healthcare system) che, partendo dalla presa in carico del singolo paziente, e dalla sua caratterizzazione (profilazione) funzionale ai suoi bisogni clinici, ma anche alle sue peculiarità demografiche, culturali, sociali ed economiche, lo indirizza e lo segue assicurandogli assistenza continua modellata al suo profilo. Inoltre, il beneficio terapeutico deve essere bilanciato e valutato in base alla sostenibilità economica. Il Piano Nazionale Cronicità è ancora una volta l’intelligente risposta del Ministero della Salute a queste esigenze; ma la sua attivazione non ancora conclusa su tutto il territorio nazionale dopo quattro anni dalla sua emanazione, l’eterogeneità regionale con cui è stato declinato, e l’assenza di un sistema di monitoraggio e valutazione efficiente, evidenziano le maggiori criticità del Servizio Sanitario Nazionale: mancate tempestività, garanzia di equità dell’assistenza tra le regioni, valutazione continua dell’efficacia.

In presenza di un’emergenza infettiva come quella da SARS-CoV-2, l’esistenza di un’assistenza territoriale organizzata ed efficiente, di cui si conoscono, attraverso rigorosi processi di valutazione, punti di forza e di debolezza, in grado di riconoscere e prendere in carico tempestivamente un problema di salute, consentirebbe di attivare rapidamente gli interventi specifici come l’individuazione dei contagiati, il tracciamento dei contatti, le indagini epidemiologiche, l’isolamento dei positivi, il trattamento dei sintomatici in base alla gravità, l’analisi dell’immunità naturale e acquisita, il necessario e adeguato potenziamento delle risorse, e, in ultimo, l’erogazione del vaccino e la valutazione della sua efficacia e sicurezza sul campo. Tutto ciò non è sicuramente nuovo, essendo previsto e articolato nel Piano nazionale di preparazione e risposta a una pandemia influenzale, emanato dal Ministero della salute nel 2006 su indicazione nel 2005 dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, recepito dalle regioni e province autonome italiane e mai attivato realmente: è doveroso comprendere che cosa non ha funzionato.

Il ruolo dei dati: modelli e monitoraggio

È necessario che le Istituzioni che hanno in carico la salute delle popolazioni, dispongano già di una strategia che permetta rapidamente di acquisire informazioni di elevata qualità sui contagi e sulle loro manifestazioni cliniche. Il sistema di sorveglianza delle malattie infettive mondiale (Global Surveillance of Infectious Diseases – GSID) coordinato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità in collaborazione con buona parte di tutti i Paesi del Mondo, consente di acquisire e diffondere in tempi rapidi le prime informazioni utili (segnalazione tempestiva di casi di malattia di origine sconosciuta, probabile eziologia batterica o virale, loro distribuzione nel tempo e nello spazio).

Nel nostro Paese sono attivi molteplici sistemi informativi sanitari (SIS), attivati in tempi diversi, con obiettivi diversi, differenti coperture territoriali e in carico a strutture e competenze territoriali diverse. Alcuni riguardano la popolazione residente/presente su tutto il territorio italiano, alcuni si riferiscono solo ad alcune aree territoriali. L’eterogeneità tra i vari sistemi informativi – dovuta in parte ai cambiamenti nel tempo dei bisogni di salute della popolazione e all’evoluzione della tecnologia informatica, unita alla confusa ed eterogenea applicazione della normativa vigente in tema di protezione dei dati personali – comporta una serie di difficoltà nell’accessibilità e utilizzo dei dati per produrre in tempo reale o quasi le informazioni necessarie a contrastare l’emergenza.

Il primo strumento che viene applicato dai sistemi di sorveglianza attiva delle malattie infettive è la curva epidemica costruita semplicemente registrando i casi di malattia che si manifestano giorno per giorno. La costruzione della curva epidemica per una nuova malattia infettiva si modifica via via che aumenta la conoscenza dell’infezione. All’inizio della pandemia da SARS-CoV-2 la curva epidemica era costituita dai casi di malattia COVID-19 con una sintomatologia tale da richiedere il ricovero ospedaliero; successivamente a questi si sono aggiunti i casi di malattia con sintomi meno gravi. La mancanza di strategie omogenee di sorveglianza, basate su una metodologia rigorosa e condivisa, tempestivamente messa a disposizione, ha reso praticamente impossibile utilizzare le curve epidemiche per confrontare in tempo reale e in modo utile le diverse realtà regionali. Il rischio che si corre è che quello leggere e interpretare andamenti e confronti che sono distorti rispetto alla realtà e che quindi possono portare a decisioni errate.

Il secondo strumento che viene applicato nella sorveglianza attiva delle malattie infettive è la ricostruzione della rete di trasmissione dell’infezione, attraverso l’identificazione delle persone con le quali il soggetto malato ha avuto un contatto prima di sviluppare i sintomi. L’efficacia della ricostruzione dipende i) dalla velocità della diagnosi, condizionata alla definizione e applicazione tempestiva del protocollo diagnostico unico su tutto il territorio potenzialmente a rischio di malattia, ii) dalla disponibilità di personale dedicato e competente nel rilevare le informazioni e trattare i contatti.

Oltre alla curva epidemica, modelli matematici e statistici, chiamati generalmente modelli predittivi, sono utilizzati allo scopo di studiare i meccanismi di diffusione della malattia, di stimare il numero di infetti, malati, guariti, deceduti, di analizzare il persistere dell’immunità, di prevedere l’evoluzione dell’epidemia. La solidità dei risultati dell’applicazione dei suddetti modelli è strettamente associata alla qualità e alla completezza delle informazioni necessarie alla costruzione del modello. La conoscenza di un fenomeno complesso come la pandemia da un nuovo patogeno è costruita progressivamente, come un puzzle, e richiede una elevata interazione e confronto interdisciplinare tra quanti hanno competenze metodologiche, di sanità pubblica e cliniche, ovvero epidemiologi, biostatistici, igienisti e specialisti clinici.

Metodi diagnostici e terapeutici

Due sono i metodi diagnostici utilizzati: il tampone e i test sierologici. Il tampone rino/orofaringeo, valutando la presenza o meno di materiale genetico virale, consente di accertare l'infezione in corso e quindi, in base alle attuali conoscenze, la capacità del soggetto positivo di infettare altri individui; il test sierologico è un surrogato dall’avvenuto contatto tra il virus a l’individuo, attraverso l’accertamento della risposta anticorpale all’infezione, ma non indica necessariamente se gli anticorpi sono effettivamente neutralizzanti (cioè se la persona è protetta dall’infezione), per quanto tempo la persona sarà protetta e se è guarita. Una recente revisione sistematica sui test sierologici per l’infezione SARS-CoV-2, ha riportato sensibilità compresa tra 66% e 98% e specificità tra 97% e 98%, in funzione del metodo, con incertezza casuale molto elevata (rispettivamente 54% e 37%). Questi risultati indicano, oltre ad una elevata variabilità dell’accuratezza, che tutti i metodi diagnostici analizzati possono dare risultati falsamente positivi e falsamente negativi, ma con diverso grado di probabilità. Inoltre, è importante sottolineare come i valori predittivi del test (probabilità che un soggetto, risultato positivo/negativo al test, sia immune/non immune) dipendono dalla prevalenza dell’immunità nella popolazione a cui appartiene l’individuo. In particolare, il valore predittivo di un risultato positivo sarà basso se la prevalenza è bassa.

I test sierologici attualmente in uso sono di diverso tipo in base all’utilizzo di preparazioni antigeniche differenti e portano a valori di sensibilità e specificità differenti. I test cosiddetti rapidi, che usano un principio ancora diverso, indicando semplicemente la presenza o meno degli anticorpi, pur economici, hanno una sensibilità ancora più bassa rispetto ai test quantitativi. Lo stesso vale per il tampone: esistono almeno quattro procedure diverse per la sua esecuzione e allo stato attuale delle conoscenze, acquisite durante la pandemia COVID-19, il tampone rinofaringeo è quello con maggiore sensibilità e specificità diagnostica.

Al 6 luglio 2020, si registrano 57 studi sperimentali con focus COVID-9, per un totale di 15.456 partecipanti previsti e di cui il 93% a scopo terapeutico e il 7% a scopo preventivo. Ad AIFA è stato affidato il compito di valutare le sperimentazioni cliniche sui medicinali per pazienti con COVID-19, attivando una procedura semplificata per favorire, regolamentare e vigilare l’accesso alle terapie potenzialmente utili a contrastare la pandemia. Tale decisione ha messo in atto un’accelerazione del processo regolatorio che precorre il processo di modifica auspicato per la ricerca clinica.

La possibilità di utilizzare efficacemente questa mole di risultati per orientare le decisioni rivolte a contrastare la pandemia e garantire la salute dei cittadini, dipende dalla capacità di leggerli in modo complessivo, critico e integrato, allo scopo di individuarne il grado di evidenza scientifica e collocarli nella giusta posizione del processo conoscitivo. Questa capacità si raggiunge solo con un approccio di discussione e confronto interdisciplinare tra quanti hanno competenze metodologiche, di sanità pubblica e cliniche, ovvero epidemiologi, biostatistici, igienisti e specialisti clinici. In particolare, la presenza del biostatistico è fondamentale nei vari Comitati Etici, per quanto riguarda non solo la valutazione del disegno dello studio e dell’analisi statistica dei protocolli di ricerca, ma anche degli eventuali emendamenti richiesti dai promotori in seguito alla pandemia. Le competenze dei biostatistici nei comitati etici risultano quindi fondamentali per l’approccio alle problematiche sia degli studi sul COVID-19 sia degli studi proposti su tutte le altre patologie. Purtroppo, la scelta del componente biostatistico nel comitato etico viene raramente fatta sulla base di competenze accertate.

Il ruolo della comunicazione

La promessa della rivoluzione tecnologica che ha segnato il passo della nostra epoca è nobile: disponibilità di informazioni e possibilità per tutti di conoscere e scegliere autonomamente. L'accesso alle informazioni è direttamente proporzionale alla democrazia, ci è stato detto! Ora ci accorgiamo che le cose non stanno esattamente così. L’accesso indiscriminato alle informazioni, porta ad un’ubriacatura del pensiero: soprattutto in chi non ha gli strumenti per interpretare la complessità in modo adeguato.

Qualche semplice regola che questi professionisti dell’informazione spesso, ma non sempre, seguono per orientarsi in un mondo oggettivamente complesso è disponibile. Primo, porre quesiti non generici, né tendenziosi, ma che nello stesso tempo non siano esclusivamente rivolti a cercare un titolo ad effetto. Secondo, scegliere l’interlocutore giusto, il vero esperto per lo specifico quesito. Non esiste l’esperto di tutto. Ogni esperto ha una credibilità nella comunità scientifica misurabile attraverso oggettivi indicatori, ad esempio quante volte gli articoli scientifici di quello scienziato sono stati citati da altri scienziati. Terzo, esigere che le affermazioni siano state pubblicate su riviste peer reviewed (revisione tra pari) ovvero che le affermazioni/evidenze siano state valutate da revisori esterni/esperti. Lo strumento della revisione tra pari non è una garanzia assoluta di qualità, ma è il miglior strumento a nostra disposizione. Ignorarlo ci espone al rischio di diffondere informazioni che nulla hanno a che vedere con l’informazione.

Le proposte della statistica medica

Le proposte per contribuire a risolvere le criticità evidenziate possono essere declinate a due livelli. Il primo è quello specifico riferito alla pandemia, il secondo riguarda l’opportunità di utilizzare quanto si è reso necessario predisporre velocemente per far fronte all’emergenza e metterlo a sistema, rendendolo strumentale al miglioramento dell’esistente.

Primo livello: considerato lo stato dell’arte dei sistemi informativi sanitari sul territorio italiano, dovrebbe essere istituita velocemente una cabina di regia nazionale dedicata, che vede coinvolti l’Istituto Superiore di Sanità, il Ministero della salute, l’Istat e tutte le regioni e Provincie Autonome (PA). Queste ultime concorrono alla cabina nazionale dopo avere istituito nel loro territorio corrispondenti strutture che coordinino le fonti di rilevazione dati nella regione. Gli obiettivi sono 1) definire i nodi delle reti informative regionali e della rete informativa nazionale, indicandone i compiti, le competenze e le risorse specifiche, 2) produrre/scegliere sistemi di codifica e sistemi di rilevazione uguali su tutto il territorio nazionale; 3) stabilire criteri di accessibilità e utilizzazione dei dati, strumentali all’emergenza, per esempio vincolati alla presentazione di protocolli che seguano le indicazioni di linee-guida/manuali appositamente predisposti; le competenze necessarie includerebbero epidemiologi, biostatistici, igienisti e specialisti clinici, ma anche esperti dei comportamenti sociali ed economisti.

Secondo livello: La cabina di regia nazionale per il sistema informativo attivata per l’emergenza può essere sviluppata ampliandone gli obiettivi e inserendola in un progetto di più ampio respiro. La proposta è quella di istituire una Alleanza per la RicerCA con dati sanitari in Italia (ARCA) tra le Istituzioni del SSN nazionali e regionali e altri produttori pubblici e privati di dati sanitari in Italia, insieme con le parti interessate a favorire la ricerca finalizzata alla generazione di evidenze scientificamente solide di supporto al governo clinico della sanità pubblica, mediante un approccio etico, rispettoso delle norme per la tutela della privacy e attento alle buone pratiche della ricerca in questo settore. Questi partner possono essere rappresentati da enti di ricerca, società scientifiche, associazioni dei pazienti.
Gli obiettivi principali possono essere identificati in 1) disciplinare e governare la produzione, gestione e utilizzo di banche di dati sanitari, 2) definire e condividere requisiti e strumenti per ottenere sistemi informativi regionali armonizzati e di qualità comparabile, 3) individuare regole chiare e uniformi sul territorio nazionale per l’accesso alle banche dati di, 4) identificare, sviluppare, promuovere e diffondere le migliori pratiche nella gestione dei dati sanitari in Italia, considerati nella accezione più ampia (database amministrativi, dati dalle biobanche genetiche e molecolari, dati socioeconomici, database clinici ed epidemiologici, ecc.), consentendone un accesso più rapido ed efficiente per la ricerca innovativa su larga scala.

Conclusione

L’imprevedibilità trova le sue radici non solo nella biologia di un virus, ma è anche il frutto dell’assenza di un sistema epidemiologico finalizzato a cogliere precocemente i segnali di situazioni di allarme. Gli autori del presente documento sono fermamente convinti che gli statistici medici italiani possano e debbano dare la propria totale disponibilità, soprattutto se indirizzata verso le seguenti tre direzioni:

1) la valorizzazione della funzione strategica dell’epidemiologia e della biostatistica come supporto alle decisioni, a cui assegnare il compito di (ri)organizzare i sistemi informativi pensandoli come strumenti per (i) la misura dei bisogni e della domanda, (ii) la costruzione di sistemi di allerta in grado di identificare precocemente situazioni di allarme; (iii) il monitoraggio degli interventi e la valutazione del loro impatto sulla salute e sulle spese; (iv) il supporto alla ricerca traslazionale; (v) la costruzione di scenari che confrontino l’impatto atteso di alternative di intervento;

2) la promozione della qualità del processo formativo e la sua integrazione con programmi di ricerca innovativi nazionali e internazionali, così come l’adeguamento dei percorsi formativi alle esigenze del SSN, anche pensando a nuove professioni che sappiano rispondere ai bisogni emergenti;

3) la riflessione sui rapporti tra SSN e comunità scientifica, che in una logica di economia di scala, di attuazione del principio di sussidiarietà, e nell’ambito della ricerca traslazionale, sia basata sul trasferimento dei risultati della ricerca alla pratica della sanità pubblica e delle politiche sociosanitarie.

 

Note

[1] Flavia Carle
Già Presidente Collegio Docenti Universitari di Statistica Medica
Già Presidente Società Italiana di Statistica Medica ed Epidemiologia Clinica

[2] Giovanni Corrao
Già Presidente Collegio Docenti Universitari di Statistica Medica
Già Presidente Società Italiana di Statistica Medica ed Epidemiologia Clinica

[3] Cristina Montomoli
Presidente Collegio Docenti Universitari di Statistica Medica
Già Presidente Società Italiana di Statistica Medica ed Epidemiologia Clinica