Il Premio Nobel 2022 per la Chimica è stato assegnato a Barry Sharpless, Morten Meldal e Carolyn Bertozzi per aver gettato le basi della click chemistry, una forma di sintesi chimica in cui dei blocchi molecolari si uniscono in modo rapido ed efficiente, e per aver portato questo tipo di approccio nel campo della biochimica, utilizzandolo negli esseri viventi.

Johan Åqvist, presidente del Comitato Nobel per la chimica, nel motivare la decisione ha affermato : «Il Premio per la Chimica di quest'anno si occupa di non complicare eccessivamente le questioni, ma di lavorare con ciò che è facile e semplice. Le molecole funzionali possono essere costruite anche seguendo un percorso semplice». Questo concetto è perfettamente in linea con i principi fondamentali della green chemistry, cioè un approccio alla chimica che prevede sintesi più snelle e veloci, possibilmente in ambiente acquoso e che producano meno scarti possibili.

Da questo punto di vista, la click chemistry è incredibilmente efficiente e utile, soprattutto perché permette la sintesi di molecole anche molto complesse e di interesse farmaceutico, oltre che nel campo dei nuovi materiali funzionali, “montando” insieme pezzi più piccoli, un po’ come dei mattoncini LEGO che si uniscono con un clic per formare una costruzione anche incredibilmente elaborata.

Sharpless, Meldal e la chimica del click

Nel 2001 Sharpless pubblicò un articolo in cui ragionava sulla possibilità di un cambiamento di approccio nella chimica sintetica, in particolare per quanto riguarda la sintesi di molecole bioattive o con particolari funzioni, per esempio di interesse farmaceutico. Le molecole che più hanno affascinato i chimici e che più risultano utili, afferma Sharpless, sono quelle di origine naturale o comunque ispirate da esse. Il problema principale, quando si procede a una sintesi di queste molecole, è l’abbondante presenza di legami carbonio-carbonio anche contigui. La formazione di questo tipo di legame non è facile e necessita di una “spinta termodinamica” come, per esempio, la rimozione dell’acqua o l’aggiunta di acidi o basi forti nella reazione. Questa difficoltà si traduce in problemi tecnici, con sintesi spesso molto lunghe, che producono prodotti secondari o che necessitano di condizioni di reazione poco convenienti, come alte temperature o pressioni.

Osservando il modo con cui le molecole complesse sono sintetizzate in natura, però, ci si accorge che a livello biochimico queste vengono spesso assemblate partendo da molecole più piccole attraverso la formazione di legami fra carbonio ed eteroatomi come ossigeno o azoto, un tipo di reazione molto più favorita rispetto a quella che porta alla formazione di legami carbonio-carbonio. Sharpless propose alcuni esempi di reazioni di questo tipo, che denominò “chimica del clic”, alcune delle quali erano già ben note e utilizzate dai chimici, anche se non nel modo suggerito. Queste reazioni avevano tutte il vantaggio di dare rese molto elevate, di non dare prodotti secondari o comunque se presenti erano facilmente separabili e inoltre, cosa fondamentale, era possibile portarle avanti in un solvente conveniente come l’acqua.

Morten Meldal aggiunse un ulteriore tassello alla storia della click chemistry per caso. I suoi studi riguardavano la costruzione di biblioteche molecolari da cui attingere per trovare molecole di interesse farmaceutico. Portando avanti una reazione di routine, la reazione fra un alchino e un alogenuro acilico catalizzata da rame, Meldal si accorse che l’alchino aveva invece reagito con l’estremità sbagliata e cioè con un gruppo funzionale chiamato azide, formando quindi una struttura ad anello: il triazolo. Il rame aveva indirizzato la reazione portando alla formazione di un tipo di struttura chimica molto utile, molto stabile e molto presente in molecole importanti per l’industria agroalimentare o farmaceutica, ma che non era mai stato facile ottenere.

Nel 2002 pubblicò i risultati dei suoi studi su questo tipo di reazione e quasi contemporaneamente anche Sharpless indicò questa reazione come un esempio praticamente perfetto di click chemistry, che poteva facilmente portare alla costruzione di molecole anche molto complesse partendo da blocchi semplici che andavano poi montati insieme.

Carolyn Bergozzi e la chimica bioortogonale

Con il termine chimica bioortogonale si indicano quelle reazioni che avvengono all'interno di un organismo vivente senza interagire né interferire con i processi biochimici naturali concomitanti. Carolyn Bergozzi è riuscita a unire questo tipo di chimica con la click chemistry, un passo fondamentale per quanto riguarda le applicazioni biomediche di queste reazioni. In particolare, i suoi studi si sono focalizzati sui glicani, carboidrati complessi che si possono spesso trovare sulla superficie delle cellule e delle proteine, che giocano un ruolo fondamentale in molti processi biologici come per esempio la risposta immunitaria.

Il problema con i glicani era la difficoltà incontrata dai ricercatori che tentavano di studiarli più approfonditamente, perché nessuna delle nuove tecniche biologiche messe a punto intorno agli anni 90 riuscivano a individuarli adeguatamente. Bertozzi pensò che si potesse tracciare i glicani attaccandovi una molecola che fosse in qualche modo facilmente individuabile, come per esempio una molecola fluorescente. Inoltre, era necessario che la reazione con cui si univa al glicano questa appendice fluorescente fosse bioortogonale, perché il resto delle reazioni biochimiche che avvenivano nella cellula non dovevano essere intaccate affinché l’operazione si rivelasse di qualche utilità. Decise quindi di utilizzare la reazione fra un azide e un alchino messa a punto da Sharpless e Meldal, che però presentava un problema: il rame, necessario come catalizzatore, è tossico per gli organismi viventi. Il metodo che ottimizzò prevedeva l’uso di una molecola che andasse a creare una deformazione durante la reazione, che andava quindi a buon fine senza il rame, aprendo la porta alla click chemistry per applicazioni anche in esseri viventi.

Le applicazioni della click chemistry

Questo tipo di reazioni, proprio per la loro versatilità e varietà, possono essere utilissime a sintetizzare molecole per i più svariati campi.

Se la creazione di biblioteche molecolari da cui attingere per la ricerca di nuovi farmaci è stata il punto di partenza da cui Meldal è partito per sviluppare gli studi che lo hanno portato al Nobel, appare evidente che le applicazioni biomediche sono forse le principali. La funzionalizzazione dei glicani attuata da Bergozzi ha reso possibile lo studio più approfondito di queste molecole, che intervengono in molti processi biochimici, permettendo lo sviluppo di tecniche per individuarli in cellule cancerose, dove sono generalmente sovraespressi.

Un’altra possibile applicazione biotecnologica è nella funzionalizzazione di biomolecole diverse dai glicani, come per esempio l’etichettatura degli acidi nucleici che può avere ricadute pratiche in campi come la medicina, le nanotecnologie ma anche le scienze forensi. Inoltre può portare a vantaggi in futuro in studi di genomica.

Un altro campo in cui queste sintesi si sono rivelate utilissime è quello della produzione di nuovi materiali, in particolare materiali polimerici. Questo perché reazioni click permettono di funzionalizzare facilmente un materiale, ad esempio polimerico, aggiungendo “pezzi” molecolari con caratteristiche definite esattamente nei punti dove quella caratteristica può essere utile.

È inoltre possibile costruire strutture macromolecolari con architetture ben definite inclusi polimeri a blocchi, ramificati, a stella e ciclici assemblando gruppi funzionali sulle catene laterali o sulla superficie. Questo tipo di costruzione può avere applicazioni anche in campi come l’energia e l’elettronica.